อินุยาฉะ เป็นลูกครึ่งอสูรซึ่งเกิดจากพ่อผู้เป็นจอมขุนพลสุนัขอสูรผู้ยิ่งใหญ่ แต่มีแม่เป็นมนุษย์ จึงทำให้อินุยาฉะมีปมด้อยและไม่เป็นที่ยอมรับทั้งจากบรรดาปีศาจหรือมนุษย์ธรรมดา จากการไม่เป็นที่ยอมรับนั้นเองที่เป็นเหตุผลให้เขาต้องการลูกแก้วสี่วิญญาณ(ลูกแก้วอสูร)เพื่อที่จะกลายเป็นอสูรอย่างเต็มตัว แต่การที่จะได้ลูกแก้วมานั้นไม่ใช่เรื่องง่ายเพราะลูกแก้วดังกล่าวได้รับการพิทักษ์จาก คิเคียว ผู้เป็นมิโกะศักดิ์สิทธิ์ประจำหมู่บ้าน ดังนั้นเขาและคิเคียวจึงมีเหตุให้ต้องประฝีมือกันอยู่เนื่อง ๆ แต่ว่าอินุยาฉะก็ทำร้ายคิเคียวไม่ลงดังเช่นที่คิเคียวก็ไม่ยอมทำร้ายอินุยาฉะเช่นเดียวกันเนื่องจากคนทั้งคู่ต่างก็มีใจให้กัน
ต่อมาคิเคียวและอินุยาฉะได้คุยกันถึงการตัดสินใจมอบลูกแก้วให้อินุยาฉะได้อธิษฐานให้ตนเองกลายเป็นมนุษย์เต็มตัวเพื่อที่พวกเขาจะได้ใช้ชีวิตอยู่ร่วมกันอย่างคนธรรมดา แต่เหตุการณ์ได้กลับตาลปัตรในรุ่งอรุณของวันที่คิเคียวต้องส่งมอบลูกแก้วสี่วิญญาณให้กับชายคนรัก เพราะโจรป่าโอนิงุโมะ ผู้รวมร่างกับปีศาจจนกลายเป็น นาราคุ (นาราคุ แปลว่า นรก) มีความต้องการในตัวคิเคียวจึงทำให้ทั้งคู่ผิดใจกันด้วยการปลอมตัวเป็นคนทั้งสองให้ต่างฝ่ายต่างลอบทำร้ายซึ่งกันและกัน ในที่สุดอินุยาฉะก็พลาดท่าถูกคิเคียวยิงด้วยธนูปิดผนึกตรึงไว้ที่ต้นไม้ศักดิ์สิทธิ์ส่วนตัวเธอเองพร้อมกับรอยบาดแผลที่สาหัส ได้สั่งเสียก่อนตายกับ คาเอเดะ ผู้เป็นน้องสาวของเธอว่าให้เผาลูกแก้วสี่วิญญาณไปพร้อมกับร่างกายของเธอเพื่อป้องกันไม่ให้ลูกแก้วตกไปอยู่ในมือของปีศาจอีกต่อไป
ต่อมาเมื่อเวลาได้ล่วงเลยมา 500 ปีจนถึงยุคปัจจุบัน คาโงเมะ สาวน้อยวัยมัธยมต้นไม่เคยรู้มาก่อนว่าตนเองเป็นวิญญาณที่กลับมาเกิดใหม่ของคิเคียว จนกระทั่งในวันที่เธอมีอายุครบ 15 ปี คาโงเมะได้ถูกปีศาจตะขาบลากพาตัวไปทางบ่อน้ำแห้งที่เรียกกันว่าบ่อกลืนกระดูก ไปในยุคแห่งสงคราม(ยุคของอินุยาฉะ)สมัยที่ยังคงมีการอยู่ร่วมโลกกันของปีศาจภูติพรายเทพอสูรกับมนุษย์ที่มีการต่อสู้กันเพื่ออำนาจและความอยู่รอด ในระหว่างการหลบหนีปีศาจตนดังกล่าวนี้เองทำให้คาโงเมะได้พบกับอินุยาฉะและได้ปลุกเขาให้ตื่นจากการหลับไหลนานถึง 50 ปี อีกทั้งได้ค้นพบว่าในร่างกายของตัวเธอเองนั้นมีลูกแก้วสี่วิญญาณที่สมควรจะหายไปตั้งแต่ถูกเผาไปพร้อมกับร่างกายของคิเคียวในเวลาหลายสิบปีก่อนหน้านี้
เรื่องราวแห่งโชคชะตาดูจะไม่จบอยู่แค่นั้นเพราะหลังจากที่ข้ามผ่านเวลามาในโลกแห่งอดีตได้ไม่นานนัก ลูกแก้วสี่วิญญาณก็ได้แตกกระจายออกเป็นเสี่ยง ๆ ชิ้นส่วนของลูกแก้วนั้นกระจัดกระจายไปไกลเป็นสิบหรือร้อยชิ้นก็สุดจะคาดเดา คาโงเมะและอินุยาฉะจึงจำต้องจับคู่กันเพื่อตามหาเศษลูกแก้วให้กลับมารวมกันให้ได้ก่อนที่คนชั่วและปีศาจร้ายจะได้มันไว้ในครอบครอง และนั่นเองคือจุดเริ่มต้นให้ศึกชิงลูกแก้วสี่วิญญาณได้เปิดฉากขึ้น
และการเดินทางที่ยาวนานเสี่ยงอันตรายที่มาพร้อมกับการต่อสู้อันดุเดือดเพื่อรวบรวมเศษลูกแก้วที่กลายเป็นการเดินทางไปปราบนาราคุโดยปริยายนั้นเองที่ได้ก่อร่างสร้างเรื่องราวแห่งมิตรภาพ ความรัก และการค้นพบตัวเองของลูกครึ่งปีศาจผู้นี้ อินุยาฉะได้ต่อสู้กับ เส็ตโชมารู พี่ชายต่างมารดาที่เป็นอสูรเต็มตัว เพื่อแย่งชิง ดาบเขี้ยวอสูร ซึ่งเป็นมรดกตกทอดจากเขี้ยวของท่านพ่อ ต่อมาอินุยาฉะได้ครอบครองดาบเล่มนี้และใช้ดาบเขี้ยวอสูรเป็นอาวุธคู่กายเพื่อช่วยในการรวบรวมเศษลูกแก้วสี่วิญญาณตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา อีกทั้งในการผจญภัยครั้งนี้อินุยาฉะ คาโงเมะ ทั้งสองได้ร่วมทางไปกับ ชิปโป ลูกของปีศาจจิ้งจอกซึ่งพ่อถูกฆ่าตายโดยปีศาจอสูรสายฟ้า, มิตรแท้อย่าง มิโรคุ นักบวชทุศีลจอมลามกที่มีช่องว่างแห่งลมที่มือขวา, และ ซังโกะ ลูกหัวหน้าหมู่บ้านนักปราบปิศาจ ที่มากับ คิราร่า ปีศาจแมวสองหางที่เป็นพาหนะคู่ใจ (ปีศาจแมวตัวนี้เคยเป็นแมวคู่ใจของมิโดริโกะมาก่อน) จนกระทั่งได้จัดการกับนาราคุ และร่างแบ่งภาคของนาราคุที่ฝากความแค้นให้กับทุกคนได้ในที่สุด นอกจากนี้แล้วอินุยาฉะยังต้องพบเจอกับเรื่องราวของความรักความผูกพันระหว่างเขากับคาโงเมะที่แทรกเข้ามาในการเดินทางครั้งนี้อีกด้วย
